I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE NovoEight 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 250 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rdns), alfa-turoktokog. Feloldás udán a NovoEight körülbelül 62,5 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rdns) alfa-turoktokogot tartalmaz. Hatáserősségét (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint végzett kromogén vizsgálattal határozzák meg. A NovoEight specifikus aktivitása milligrammonként körülbelül 8300 NE-nek megfelelő fehérje. Az alfa-turoktokog (humán VIII-as véralvadási faktor (rdns)) tisztított fehérje, amely 1445 aminosavból áll és molekulatömege körülbelül 166 kda. Rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ováriumsejtjeiben (CHO - Chinese hamster ovary) állítják elő, anélkül, hogy a sejtkultúra fázisban, a tisztítás során vagy a készítmény végső formuláláskor humán vagy állati eredetű fehérjét adnának hozzá. Az alfa-turoktokog a rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor lerövidített B-doménje, melynek aminosav sorrendjében egyéb változás nem történt (a B domén az eredeti vad B-domén 21 aminosavából áll). Ismert hatású segédanyag: 0,31 mmol (7 mg) nátrium, az elkészített oldat egy ml-ében. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér vagy halványsárga színű por vagy porló anyag. Tiszta és színtelen oldatos injekció. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A típusú hemofíliában (VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. A NovoEight bármely korcsoportban alkalmazható. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. 2

3 Korábban nem kezelt betegek Korábban nem kezelt betegek esetében a NovoEight hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok. Adagolás A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama a VIII-as véralvadási faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítményekre vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII-as véralvadási faktor aktivitását vagy (a normál emberi plazmához viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma VIII-as véralvadási faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) Nemzetközi Egységben fejezik ki. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitás, a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség estén történő kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 NE VIII-as faktor/ttkg a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli. A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma = testtömeg (kg) x a megkívánt VIII-as faktor aktivitás-emelkedés (%) (NE/dl) x 0,5 (NE/kg per NE/dl) A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. Az alábbi vérzéses események esetén a megfelelő időtartam során a VIII-as faktor aktivitásának szintje nem süllyedhet a megadott plazma aktivitási értékek alá (a normál érték százalékában vagy NE/dl-ben). A következő táblázat útmutatóként használható vérzéses epizódok és műtéti beavatkozások során: 1. táblázat: Útmutató a vérzéses epizódok és a műtéti beavatkozások során történő adagoláshoz A vérzés mértéke/ A műtéti eljárás típusa Vérzés A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (IU/dl) Az adagolás gyakorisága (óra)/ A kezelés időtartama (nap) Korai haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés óránként kell ismételni. Legalább 1 napig, illetve addig, amíg a fájdalom által jelzett vérzéses epizód megszűnik vagy a teljes gyógyulásig. Súlyosabb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma Az infúziót óránként 3-4 napig, vagy hosszabb ideig kell adagolni, amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság meg nem szűnik. Életveszélyes vérzések Az infúziót 8-24 óránként kell ismételni, amíg a veszély el nem múlik. 3

4 A vérzés mértéke/ A műtéti eljárás típusa A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (IU/dl) Az adagolás gyakorisága (óra)/ A kezelés időtartama (nap) Műtéti beavatkozás Kisebb műtét, beleértve a foghúzást is óránként, legalább 1 napig, amíg meg nem gyógyul. Nagyműtét (pre- és postoperatívan) Az infúziót a megfelelő sebgyógyulásig 8-24 óránként ismételni kell, ezután még legalább további 7 napig, annak érdekében, hogy a VIII-as faktor aktivitását % (NE/dl) között tartsák. Megelőzés A súlyos, A típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként a szokásos adag testsúlykilogrammonként NE VIII-as faktor minden második nap vagy testsúlykilogrammonként NE VIII-as faktor hetente 3-szor. Egyes esetekben, főleg fiatal betegeknél, rövidebb adagolási intervallumokra vagy nagyobb adagokra lehet szükség. A kezelés monitorozása A kezelés során javasolt a VIII-as faktor szintjét többször meghatározni, és az alkalmazandó adagot és az ismételten beadandó injekciók gyakoriságát enneg megfelelően beállítani. Főleg nagy műtéti beavatkozásoknál, kötelező pontosan ellenőrizni a szubsztitúciós terápiát a véralvadás vizsgálata (a VIII-as faktor plazmában mért aktivitása) révén. A VIII-as faktorra adott válaszok tekintetében az egyes betegek különbözhetnek, a gyógyuláshoz szükséges értékek és a felezési idők eltérőek lehetnek. Műtéti beavatkozás Gyermekeknél műtéti beavatkozással kapcsolatban nincs tapasztalat. Idősek 65 évesnél idősebbek esetében nincs tapasztalat. Gyermekek 12 éven aluli betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként testtömegkilogrammonként NE VIII-as faktor adag javasolt minden második nap vagy testsúlykilogrammonként NE VIII-as faktor hetente 3-szor. 12 évesnél idősebb gyermekeknél a felnőtt adagok javasoltak. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A NovoEight ajánlott beadási sebessége 1-2 ml/perc. A sebességet a beteg közérzete alapján kell meghatározni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység A NovoEight injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény 4

5 nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz, mely néhány betegnél allergiás reakciót okozhat. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni Inhibitorok Az A típusú hemofíliában szenvedő betegek kezelése során ismert komplikáció a VIII-as faktorral szembeni semlegesítő antitestek (inhibitorok) termelődése. Ezek az inhibitorok rendszerint a VIII-as faktor prokoaguláns tevékenysége ellen ható IgG immunglobulinok, amelyeknek a módosított vizsgálattal mért plazma milliliterenkénti mennyiségét Bethesda Egységben (BU) fejezik ki. Az inhibitor kialakulásának a kockázata korrelál a VIII-as faktor terheléssel, és a kockázat az alkalmazás első 20 napja során a legnagyobb. Ritkán az alkalmazás első 100 napja után is termelődnek inhibitorok. A korábban több mint 100 napig kezelt betegeknél akiknek kórelőzményében inhibitor-termelődés volt az egyik VIII-as faktort tartalmazó készítményről a másikra történő áttérés után rekurrens inhibitor (alacsony titerrel) képződés eseteit figyelték meg. Ezért, bármilyen másik készítményre történő áttéréskor minden betegnél javasolt az inhibitor megjelenés gondos monitorozása. Általában, a humán VIII-as véralvadási faktorral kezelt betegek mindegyikénél a megfelelő klinikai megfigyelési módszerekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorozni kell az inhibitorok képződését. Vizsgálni kell a VIII. faktor inhibitorok jelenlétét, ha a VIII-as faktor nem éri el a kívánt plazmaszintet, vagy ha a gyógyszer megfelelő dózisával a vérzés nem állítható el. A magas VIII-as faktor inhibitor értékkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett terápia nem lehet hatásos, és az egyéb terápiás lehetőségeket kell fontolóra venni. Az ilyen betegek kezelését a hemofília és a VIII-as faktor inhibitorok kezelésében jártas orvos irányításával kell végezni. A NovoEight minden beadásakor kifejezetten ajánlott a készítmény nevének és gyártási számának feljegyzése annak érdekében, hogy a készítmény gyártási száma és a beteg közötti kapcsolatot rögzítsék. Segédanyaggal kapcsolatos megfontolások Feloldást követően a készítmény milliliterenként 0,31 mmol (7 mg) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. Gyermekek A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A NovoEight injekcióval interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A NovoEight injekcióval nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Az A típusú hemofília nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A NovoEight nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása 5

6 Ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angioödéma, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, szapora szívverés, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiavá fejlődhet (ideértve a sokkot is). Nagyon ritkán túlérzékenységi reakció formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. Az A típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a VIII-as faktorral szemben antitestek (inhibitorok) képződhetnek. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, az elégtelen klinikai válasz képében nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott hemofília központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és gyakoriság) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt gyógyszer-mellékhatások gyakorisága Szervrendszer Gyakoriság* Mellékhatás Pszichiátriai kórképek Nem gyakori insomnia Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori fejfájás, szédülés tünetek Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori sinus tachycardia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio, lymphoedema Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori májenzimszintek emelkedése** tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori kiütés betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Gyakori Nem gyakori 6 musculoskeletalis merevség, arthropathia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom reakciók a beadás helyén*** fáradtság, forróságérzés, perifériás ödéma, láz emelkedett pulzusszám Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori suffusio beavatkozással kapcsolatos szövődmények * Az összes klinikai vizsgálatba bevont teljes betegszám (214) alapján számítva. ** A májenzimek, köztük az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz, a gamma-glutamil-transzferáz és a bilirubin emelkedése. *** Reakciók az injekció beadásának helyén, ideértve az erythemát, a beadás helyén kialakult vérömlenyt és pruritust. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása A NovoEight injekcióval végzett összes klinikai vizsgálat során a készítményt kapott 204 beteg közül 19-nél észleltek összesen 30 mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a beadás helyén észlelt mellékhatások és az emelkedett májenzimszintek voltak. A 30 mellékhatást tekintve a 31, hat éven aluli beteg egyikénél 2, a 6-18 év közöttieknél egy sem és a 127 felnőtt közül 18 betegnél 28 mellékhatás jelentkezett. Gyermekek A klinikai vizsgálatokba, melyekbe súlyos A típusú hemofíliában szenvedő 0-12 év közötti 63 gyermeket és

7 12-18 év közötti 24 serdülőt vontak be, a NovoEight biztonsági profilja a gyermekkorú és a felnőtt betegek között nem mutatott eltérést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére: A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be a humán rekombinás VIII-as véralvadási faktor túladagolásának tüneteiről. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A NovoEight alfa-turoktokogot, humán VIII-as véralvadási faktort (rdns) tartalmaz, amely annak lerövidített B-doménje. Ennek a glikoproteinnek ugyanaz a szerkezete, mint a humán VIII-as véralvadási faktornak aktiválódáskor és a poszttranszlációs módosulatoknak, amelyek hasonlóak a plazmából származó molekulákhoz. A von Willebrand faktorhoz való kötődés miatt fontos tirozin szulfatálás helye a Tyr1680 (a natív molekula teljes hossza), amely az alfa-turoktokog molekulában teljesen szulfatált. Hemofíliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. A hemofília nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban és a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Klinikai hatásosság A NovoEight biztonságosságának és hatásosságának értékelésére súlyos A típusú hemofíliában (VIII-as faktor aktivitás 1%) korábban már kezelt betegek vérzésének megelőzésére és kezelésére három, több vizsgálóhelyen végzett, nyílt, nem kontrollos vizsgálatot végeztek. A vizsgálatokba 213 beteget vontak be; 150, inhibitorral nem rendelkező, 12 évesnél idősebb serdülőt vagy felnőttet ( 150 kezelési nap), és 63, inhibitorral nem rendelkező, 12 éven aluli gyermeket ( 50 kezelési nap). A 213 beteg közül 187 folytatta a vizsgálatot a vizsgálat biztonságossági kiterjesztésében. A NovoEight injekcióval végzett kezelés biztonságosnak bizonyult, és elérte a megcélzott hemosztatikus és prevenciós hatást. A korábban már kezelt betegeknél, a 3a klinikai vizsgálati szakaszban, az összesen az napot meghaladó kezelés során (342 betegévnek felel meg) nem tapasztaltak VIII-as faktor elleni antitest képződést. A 213 beteg közül 177-nél észleltek 1377 vérzést, 1244 vérzés (90,3%) 1-2 NovoEight infúzió adásával megszűnt. 3. táblázat: Az alfa-turoktokog felhasznált mennyisége és a teljes eredményességi arány Fiatalabb Idősebb Serdülők Felnőttek Összesen gyermekek (0<6 év) gyermekek (6<12 év) (12<18 év) ( 18 év) Betegszám Dózis 7

8 betegenként megelőzésre (NE/ttkg) átlag (SD) min; max Dózis vérzés kezelésére (NE/ttkg) átlag (SD) 40,1 (8,5) 26,5; 57,3 44,4 (17,9) 25,9; 193,8 36,6 (9,0) 24,9; 57,9 40,0 (10,4) 25,5; 65,5 8 27,0 (7,6) 20,5; 46,9 28,2 (10,2) 12,4; 76,8 26,9 (6,9) 20,0; 50,8 33,8 (11,9) 9,3; 104,0 30,3 (9,2) 20,0; 57,9 34,5 (12,6) 9,3; 193,8 min; max Eredményességi arány* % 92,9% 88,9% 79,7% 85,6% 85,9% ttkg: testtömegkilogramm, SD: standard deviáció *Az eredményesség kifejezése vagy kiváló vagy jó Összesen 14 műtéti beavatkozást végeztek el 14 betegnél, amelyek közül 13 nagy 1 pedig kis műtét volt. A hemosztázis mindegyik beavatkozásnál eredményes volt, kezelési hibát nem jelentettek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alfa-turoktokoggal mindegyik farmakokinetikai vizsgálatot súlyos, A típusú hemofíliában (FVIII 1%) szenvedő, előzőleg már kezelt betegekkel végezték. A plazmamintákat mind egylépcsős alvadási vizsgálattal, mind kromogén vizsgálattal elemezték. Egy 36 laboratórium részvételével zajlott, nemzetközi vizsgálatban a NovoEight FVIII:C meghatározásokban tapasztalt hatását értékelték, és egy kereskedelmi forgalomban lévő, teljes hosszúságú rekombináns FVIII készítménnyel hasonlították össze. A vizsgálat mindkét készítmény vonatkozásában összehasonlítható és következetes eredményeket hozott, és kimutatta, hogy a NovoEight plazmaszintje egy külön NovoEight standard nélkül is megbízhatóan mérhető. A NovoEight egyszeri dózisának alvadási vizsgálattal kapott farmakokinetikai paramétereit sorolja fel a 4. táblázat, és a kromogén vizsgálattal kapott eredményeket az 5. táblázat. 4. táblázat: Az alfa-turoktokog egyszeri dózisának alvadási vizsgálattal mért farmakokinetikai paraméterei súlyos A típusú hemofíliában (FVIII 1%) szenvedő betegeknél Paraméter 0 <6 év 6 <12 év 12 év n=14 n=14 n=33 Átlag (SD) Átlag (SD) Átlag (SD) Növekményes 0,018 (0,007) 0,020 (0,004) 0,022 (0,004) hasznosulás (NE/ml)/(NE/kg) AUC ((NE*h)/ml) 9,92 (4,11) 11,09 (3,74) 15,26 (5,77) Clearance (ml/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09) t ½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65) V ss (ml/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21) C max (NE/ml) 1,00 (0,58) 1,07 (0,35) 1,226 (0,41) Átlagos tartózkodási idő (h) 9,63 (2,50) 9,91 (2.57) 14,19 (5,08) 5. táblázat: Az alfa-turoktokog egyszeri dózisának kromogén vizsgálattal mért farmakokinetikai paraméterei súlyos A típusú hemofíliában (FVIII 1%) szenvedő betegeknél Paraméter 0 <6 év 6 <12 év 12 év n=14 n=14 n=48 Átlag (SD) Átlag (SD) Átlag (SD) Növekményi hasznosulás 0,022 (0,006) 0,025 (0,006) 0,029 (0,006)

9 (NE/ml)/(NE/kg) AUC ((NE*h)/ml) 12,23 (4,36) 14,37 (3,48) 19,63 (7,73) Clearance (ml/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94) t ½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86) V ss (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24) C max (NE/ml) 1,12 (0,31) 1,25 (0,27) 1,63 (0,50) Átlagos tartózkodási idő (h) 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77) A farmakokinetikai paraméterek a 6 éven aluli és a 6-12 éves gyermekek között összehasonlíthatóak voltak. A gyermekek és a felnőttek között a NovoEight farmakokinetikai paramétereiben néhány eltérést figyeltek meg. Az A típusú hemofíliában szenvedő felnőttek értékeivel összehasonlítva a gyermekeknél észlelt magasabb clearance és rövidebb t 1/2 értékek részben a fiatalabb betegek nyilvánvalóan magasabb plazmatérfogat/ttkg értékének következménye lehet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: nátrium-klorid L-hisztidin szacharóz poliszorbát 80 L-metionin kalcium-klorid-dihidrát nátrium-klorid sósav Oldószer: nátrium-klorid injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan készítmény: 2 év A felhasználhatósági időtartamon belül a készítményt lehet 30 C-os szobahőmérsékleten tárolni, de csak 6 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig. Ha a készítményt már egyszer kivették a hűtőszekrényből, nem szabad újra visszatenni. Kérjük, jegyezze fel a szobahőmérsékleten tárolás kezdetét a készítmény dobozára. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üeget tartsa a dobozában. Feloldás után: Az elkészített oldat a kémiai és fizikai stabilitása 2 C - 8 C-on történő tárolás esetén 24 órán át, 30 C-on 9

10 történő tárolás esetén 4 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert az elkészítés után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel rögtön, akkor a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és a tárolási körülményekért a felhasználó felelős, és rendszerint ez az időtartam 30 C-on történő tároláskor nem lehet több mint 4 óra vagy 2 C - 8 C közötti hőmérsékleten valót tároláskor 24 óra, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A szobahőmérsékleten 4 óránál hosszabb ideig tárolt, bármilyen fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer szobahőmérsékleten történő tárolására és a feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A NovoEight 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz tartalma dobozonként: 1 port tartalmazó (I-es típusú) injekciós üveg klór-butil gumidugóval. 1 steril injekciós üveg-adapter a feloldáshoz. 1, 4 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, polipropilén ujjtámasszal, bróm-butil gumidugattyúval és lepattintható fedéllel, ami alatt (bróm-butil) gumidugó található. 1 (polipropilén) dugattyúszár. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A por, fecskendőbe töltött oldószerrel való feloldása után a NovoEight injekciót intravénásan kell beadni. Feloldás után az oldat tiszta vagy enyhén opálos. Ne használja fel az oldatot, ha zavaros vagy csapadék van benne. Szüksége lesz egy infúziós szerelékre (cső és pillangótű), steril alkoholos törlőre, gézpárnára és tapaszra. Ezek az eszközök nincsenek benne a NovoEight csomagolásában. Mindig aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás: A) Vegye ki a dobozból az injekciós üveget, az injekciós üveg-adaptert és az előretöltött fecskendőt. A dugattyúszárat hagyja érintetlenül a dobozban. Engedje szobahőmérsékletűre melegedni az injekciós üveget és az előretöltött fecskendőt. Ezt megteheti úgy, hogy addig a kezében tartja, amíg kézmelegnek nem érzi azokat. Az injekciós üveg és az előretöltött fecskendő melegítésére ne használjon semmilyen más módszert. A 10

11 B) Távolítsa el a műanyag kupakot az injekciós üvegről. Ha a kupak laza vagy hiányzik, akkor ne használja fel az injekciós üveget. Egy steril alkoholos törlővel törölje meg az injekciós üveg gumidugóját, és a felhasználás előtt néhány másodpercig hagyja a levegőn megszáradni. B C) Távolítsa el a védőlapot az injekciós üveg-adapterről. Ha a védőlap nem zár teljesen vagy sérült, ne használja fel az injekciós üveg-adaptert. Ne vegye ki kézzel az injekciós üveg-adaptert a védőkupakból. C D) Fordítsa meg a védőkupakot, és az injekciós üveg-adaptert pattintsa rá az injekciós üvegre. Ha egyszer csatlakoztatta, ne vegye le az injekciós üveg-adaptert az injekciós üvegről. D E) Az ábrán látható módon a hüvelyk- és a mutatóujjával finoman szorítsa meg védőkupakot. Vegye le a védőkupakot az injekciós üveg-adapterről. E F) Fogja meg a széles végén a dugattyúszárat, és azonnal csatlakoztassa a fecskendőhöz, úgy, hogy az óramutató járásával megegyező irányba forgatva az előretöltött fecskendő belsejében lévő dugattyúba csavarja, amíg ellenállást nem érez. F 11

12 G) Vegye le a fecskendő kupakját az előretöltött fecskendőről oly módon, hogy addig hajlítja a fecskendő kupakját, amíg a perforáció át nem szakad. Ne érintse meg a fecskendőnek a fecskendő kupakja alatt lévő hegyét. G H) Szorosan csavarja rá az előretöltött fecskendőt az injekciós üveg-adapterre, amíg ellenállást nem érez. H I) Tartsa az előretöltött fecskendőt kissé megdöntve úgy, hogy az injekciós üveg legyen alul. A dugattyú benyomásával fecskendezze be az összes oldószert az injekciós üvegbe. I J) Tartsa a dugattyúszárat benyomva, és óvatos csuklómozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg az összes por fel nem oldódik. Ne rázza az injekciós üveget, mert az habzást okoz. J A NovoEight injekciót a feloldás után ajánlott azonnal felhasználni. A feloldott gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Ha nagyobb adagra van szükség, ismételje meg az A-tól J-ig terjedő lépéseket további injekciós üvegekkel, injekciós üveg-adapterekkel és előretöltött fecskendőkkel Az elkészített oldat beadása: 12

13 K) A dugattyúszárat tartsa teljesen benyomva. Fordítsa meg a fecskendőt az injekciós üveggel együtt. Ne nyomja tovább a dugattyúszárat, és hagyja, hogy az magától hátrafelé elmozduljon, miközben az elkészített oldat megtölti a fecskendőt. Húzza a dugattyúszárat kissé lefelé, hogy az elkészített oldatot a fecskendőbe szívja. K Abban az esetben, ha az injekciós üveg tartalmának csak egy részére van szüksége, kezelőrvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember utasításait követve a fecskendőn lévő skála használatával ellenőrizze, hogy mennyi elkészített oldatot szívott ki. Mialatt az injekciós üveget még mindig felfelé tartja, finoman kocogtassa meg a fecskendőt, hogy a légbuborékok felemelkedjenek. Lassan nyomja be a dugattyúszárat, amíg az összes légbuborék el nem távozik. L) Az injekciós üveggel együtt csavarja le az injekciós üveg-adaptert. L A NovoEight most beadásra kész. Válasszon ki egy megfelelő helyet, és lassan, 2-5 perc alatt fecskendezze be a készítményt a vénába. A hulladék kezelése: Gyógyszerésze utasításait követve az injekció beadása után, biztonságos helyre dobja ki az összes fel nem használt NovoEight oldatot, a fecskendőt az infúziós készlettel, az injekciós üveget az injekciós üveg adapterrel és egyéb hulladékanyagot. Ne dobja ki a szokásos háztartási hulladékkal együtt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/13/888/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK 13

14 DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 14

15 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE NovoEight 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 500 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rdns), alfa-turoktokog. Feloldás udán a NovoEight körülbelül 125 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rdns) alfa-turoktokogot tartalmaz. Hatáserősségét (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint végzett kromogén vizsgálattal határozzák meg. A NovoEight specifikus aktivitása milligrammonként körülbelül 8300 NE-nek megfelelő fehérje. Az alfa-turoktokog (humán VIII-as véralvadási faktor (rdns)) tisztított fehérje, amely 1445 aminosavból áll és molekulatömege körülbelül 166 kda. Rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ováriumsejtjeiben (CHO - Chinese hamster ovary) állítják elő, anélkül, hogy a sejtkultúra fázisban, a tisztítás során vagy a készítmény végső formuláláskor humán vagy állati eredetű fehérjét adnának hozzá. Az alfa-turoktokog a rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor lerövidített B-doménje, melynek aminosav sorrendjében egyéb változás nem történt (a B domén az eredeti vad B-domén 21 aminosavából áll). Ismert hatású segédanyag: 0,31 mmol (7 mg) nátrium, az elkészített oldat egy ml-ében. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér vagy halványsárga színű por vagy porló anyag. Tiszta és színtelen oldatos injekció. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A típusú hemofíliában (VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. A NovoEight bármely korcsoportban alkalmazható. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. 15

16 Korábban nem kezelt betegek Korábban nem kezelt betegek esetében a NovoEight hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok. Adagolás A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama a VIII-as véralvadási faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítményekre vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII- as véralvadási faktor aktivitását vagy (a normál emberi plazmához viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma VIII-as véralvadási faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) Nemzetközi Egységben fejezik ki. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitás, a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség estén történő kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 NE VIII-as faktor/ttkg a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli. A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma = testtömeg (kg) x a megkívánt VIII-as faktor aktivitás-emelkedés (%) (NE/dl) x 0,5 (NE/kg per NE/dl) A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. Az alábbi vérzéses események esetén a megfelelő időtartam során a VIII-as faktor aktivitásának szintje nem süllyedhet a megadott plazma aktivitási értékek alá (a normál érték százalékában vagy NE/dl-ben). A következő táblázat útmutatóként használható vérzéses epizódok és műtéti beavatkozások során: 1. táblázat: Útmutató a vérzéses epizódok és a műtéti beavatkozások során történő adagoláshoz A vérzés mértéke/ A műtéti eljárás típusa Vérzés A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (IU/dl) Az adagolás gyakorisága (óra)/ A kezelés időtartama (nap) Korai haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés óránként kell ismételni. Legalább 1 napig, illetve addig, amíg a fájdalom által jelzett vérzéses epizód megszűnik vagy a teljes gyógyulásig. Súlyosabb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma Az infúziót óránként 3-4 napig, vagy hosszabb ideig kell adagolni, amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság meg nem szűnik. Életveszélyes vérzések Az infúziót 8-24 óránként kell ismételni, amíg a veszély el nem múlik. 16

17 A vérzés mértéke/ A műtéti eljárás típusa A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (IU/dl) Az adagolás gyakorisága (óra)/ A kezelés időtartama (nap) Műtéti beavatkozás Kisebb műtét, beleértve a foghúzást is óránként, legalább 1 napig, amíg meg nem gyógyul. Nagyműtét (pre- és postoperatívan) Az infúziót a megfelelő sebgyógyulásig 8-24 óránként ismételni kell, ezután még legalább további 7 napig, annak érdekében, hogy a VIII-as faktor aktivitását % (NE/dl) között tartsák. Megelőzés A súlyos, A típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként a szokásos adag testsúlykilogrammonként NE VIII-as faktor minden második nap vagy testsúlykilogrammonként NE VIII-as faktor hetente 3-szor. Egyes esetekben, főleg fiatal betegeknél, rövidebb adagolási intervallumokra vagy nagyobb adagokra lehet szükség. A kezelés monitorozása A kezelés során javasolt a VIII-as faktor szintjét többször meghatározni, és az alkalmazandó adagot és az ismételten beadandó injekciók gyakoriságát enneg megfelelően beállítani. Főleg nagy műtéti beavatkozásoknál, kötelező pontosan ellenőrizni a szubsztitúciós terápiát a véralvadás vizsgálata (a VIII-as faktor plazmában mért aktivitása) révén. A VIII-as faktorra adott válaszok tekintetében az egyes betegek különbözhetnek, a gyógyuláshoz szükséges értékek és a felezési idők eltérőek lehetnek. Műtéti beavatkozás Gyermekeknél műtéti beavatkozással kapcsolatban nincs tapasztalat. Idősek 65 évesnél idősebbek esetében nincs tapasztalat. Gyermekek 12 éven aluli betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként testtömegkilogrammonként NE VIII-as faktor adag javasolt minden második nap vagy testsúlykilogrammonként NE VIII-as faktor hetente 3-szor. 12 évesnél idősebb gyermekeknél a felnőtt adagok javasoltak. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A NovoEight ajánlott beadási sebessége 1-2 ml/perc. A sebességet a beteg közérzete alapján kell meghatározni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység A NovoEight injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény 17

18 nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz, mely néhány betegnél allergiás reakciót okozhat. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni Inhibitorok Az A típusú hemofíliában szenvedő betegek kezelése során ismert komplikáció a VIII-as faktorral szembeni semlegesítő antitestek (inhibitorok) termelődése. Ezek az inhibitorok rendszerint a VIII-as faktor prokoaguláns tevékenysége ellen ható IgG immunglobulinok, amelyeknek a módosított vizsgálattal mért plazma milliliterenkénti mennyiségét Bethesda Egységben (BU) fejezik ki. Az inhibitor kialakulásának a kockázata korrelál a VIII-as faktor terheléssel, és a kockázat az alkalmazás első 20 napja során a legnagyobb. Ritkán az alkalmazás első 100 napja után is termelődnek inhibitorok. A korábban több mint 100 napig kezelt betegeknél akiknek kórelőzményében inhibitor-termelődés volt az egyik VIII-as faktort tartalmazó készítményről a másikra történő áttérés után rekurrens inhibitor (alacsony titerrel) képződés eseteit figyelték meg. Ezért, bármilyen másik készítményre történő áttéréskor minden betegnél javasolt az inhibitor megjelenés gondos monitorozása. Általában, a humán VIII-as véralvadási faktorral kezelt betegek mindegyikénél a megfelelő klinikai megfigyelési módszerekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorozni kell az inhibitorok képződését. Vizsgálni kell a VIII. faktor inhibitorok jelenlétét, ha a VIII-as faktor nem éri el a kívánt plazmaszintet, vagy ha a gyógyszer megfelelő dózisával a vérzés nem kontrollálható. A magas VIII-as faktor inhibitor értékkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett terápia nem lehet hatásos, és az egyéb terápiás lehetőségeket kell fontolóra venni. Az ilyen betegek kezelését a hemofília és a VIII-as faktor inhibitorok kezelésében jártas orvos irányításával kell végezni. A NovoEight minden beadásakor kifejezetten ajánlott a készítmény nevének és gyártási számának feljegyzése annak érdekében, hogy a készítmény gyártási száma és a beteg közötti kapcsolatot rögzítsék. Segédanyaggal kapcsolatos megfontolások Feloldást követően a készítmény milliliterenként 0,31 mmol (7 mg) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. Gyermekek A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A NovoEight injekcióval interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A NovoEight injekcióval nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Az A típusú hemofília nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A NovoEight nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása 18

19 Ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angioödéma, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, szapora szívverés, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiavá fejlődhet (ideértve a sokkot is). Nagyon ritkán túlérzékenységi reakció formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. Az A típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a VIII-as faktorral szemben antitestek (inhibitorok) képződhetnek. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, az elégtelen klinikai válasz képében nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott hemofília központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és gyakoriság) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt gyógyszer-mellékhatások gyakorisága Szervrendszer Gyakoriság* Mellékhatás Pszichiátriai kórképek Nem gyakori insomnia Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori fejfájás, szédülés tünetek Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori sinus tachycardia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio, lymphoedema Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori májenzimszintek emelkedése** tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori kiütés betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Gyakori Nem gyakori 19 musculoskeletalis merevség, arthropathia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom reakciók a beadás helyén*** fáradtság, forróságérzés, perifériás ödéma, láz emelkedett pulzusszám Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori suffusio beavatkozással kapcsolatos szövődmények * Az összes klinikai vizsgálatba bevont teljes betegszám (214) alapján számítva. ** A májenzimek, köztük az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz, a gamma-glutamil-transzferáz és a bilirubin emelkedése. *** Reakciók az injekció beadásának helyén, ideértve az erythemát, a beadás helyén kialakult vérömlenyt és pruritust. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása A NovoEight injekcióval végzett összes klinikai vizsgálat során a készítményt kapott 204 beteg közül 19-nél észleltek összesen 30 mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a beadás helyén észlelt mellékhatások és az emelkedett májenzimszintek voltak. A 30 mellékhatást tekintve a 31, hat éven aluli beteg egyikénél 2, a 6-18 év közöttieknél egy sem és a 127 felnőtt közül 18 betegnél 28 mellékhatás jelentkezett. Gyermekek A klinikai vizsgálatokba, melyekbe súlyos A típusú hemofíliában szenvedő 0-12 év közötti 63 gyermeket és

20 12-18 év közötti 24 serdülőt vontak be, a NovoEight biztonsági profilja a gyermekkorú és a felnőtt betegek között nem mutatott eltérést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére: A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be a humán rekombinás VIII-as véralvadási faktor túladagolásának tüneteiről. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A NovoEight alfa-turoktokogot, humán VIII-as véralvadási faktort (rdns) tartalmaz, amely annak lerövidített B-doménje. Ennek a glikoproteinnek ugyanaz a szerkezete, mint a humán VIII-as véralvadási faktornak aktiválódáskor és a poszttranszlációs módosulatoknak, amelyek hasonlóak a plazmából származó molekulákhoz. A von Willebrand faktorhoz való kötődés miatt fontos tirozin szulfatálás helye a Tyr1680 (a natív molekula teljes hossza), amely az alfa-turoktokog molekulában teljesen szulfatált. Hemofíliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. A hemofília nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban és a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Klinikai hatásosság A NovoEight biztonságosságának és hatásosságának értékelésére súlyos A típusú hemofíliában (VIII-as faktor aktivitás 1%) korábban már kezelt betegek vérzésének megelőzésére és kezelésére három, több vizsgálóhelyen végzett, nyílt, nem kontrollos vizsgálatot végeztek. A vizsgálatokba 213 beteget vontak be; 150, inhibitorral nem rendelkező, 12 évesnél idősebb serdülőt vagy felnőttet ( 150 kezelési nap), és 63, inhibitorral nem rendelkező, 12 éven aluli gyermeket ( 50 kezelési nap). A 213 beteg közül 187 folytatta a vizsgálatot a vizsgálat biztonságossági kiterjesztésében. A NovoEight injekcióval végzett kezelés biztonságosnak bizonyult, és elérte a megcélzott hemosztatikus és prevenciós hatást. A korábban már kezelt betegeknél, a 3a klinikai vizsgálati szakaszban, az összesen az napot meghaladó kezelés során (342 betegévnek felel meg) nem tapasztaltak VIII-as faktor elleni antitest képződést. A 213 beteg közül 177-nél észleltek 1377 vérzést, 1244 vérzés (90,3%) 1-2 NovoEight infúzió adásával megszűnt. 3. táblázat: Az alfa-turoktokog felhasznált mennyisége és a teljes eredményességi arány Fiatalabb Idősebb Serdülők Felnőttek Összesen gyermekek (0<6 év) gyermekek (6<12 év) (12<18 év) ( 18 év) Betegszám Dózis 20

21 betegenként megelőzésre (NE/ttkg) átlag (SD) min; max Dózis vérzés kezelésére (NE/ttkg) átlag (SD) 40,1 (8,5) 26,5; 57,3 44,4 (17,9) 25,9; 193,8 36,6 (9,0) 24,9; 57,9 40,0 (10,4) 25,5; 65, ,0 (7,6) 20,5; 46,9 28,2 (10,2) 12,4; 76,8 26,9 (6,9) 20,0; 50,8 33,8 (11,9) 9,3; 104,0 30,3 (9,2) 20,0; 57,9 34,5 (12,6) 9,3; 193,8 min; max Eredményességi arány* % 92,9% 88,9% 79,7% 85,6% 85,9% ttkg: testtömegkilogramm, SD: standard deviáció *Az eredményesség kifejezése vagy kiváló vagy jó Összesen 14 műtéti beavatkozást végeztek el 14 betegnél, amelyek közül 13 nagy 1 pedig kis műtét volt. A hemosztázis mindegyik beavatkozásnál eredményes volt, kezelési hibát nem jelentettek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alfa-turoktokoggal mindegyik farmakokinetikai vizsgálatot súlyos, A típusú hemofíliában (FVIII 1%) szenvedő, előzőleg már kezelt betegekkel végezték. A plazmamintákat mind egylépcsős alvadási vizsgálattal, mind kromogén vizsgálattal elemezték. Egy 36 laboratórium részvételével zajlott, nemzetközi vizsgálatban a NovoEight FVIII:C meghatározásokban tapasztalt hatását értékelték, és egy kereskedelmi forgalomban lévő, teljes hosszúságú rekombináns FVIII készítménnyel hasonlították össze. A vizsgálat mindkét készítmény vonatkozásában összehasonlítható és következetes eredményeket hozott, és kimutatta, hogy a NovoEight plazmaszintje egy külön NovoEight standard nélkül is megbízhatóan mérhető. A NovoEight egyszeri dózisának alvadási vizsgálattal kapott farmakokinetikai paramétereit sorolja fel a 4. táblázat, és a kromogén vizsgálattal kapott eredményeket az 5. táblázat. 4. táblázat: Az alfa-turoktokog egyszeri dózisának alvadási vizsgálattal mért farmakokinetikai paraméterei súlyos A típusú hemofíliában (FVIII 1%) szenvedő betegeknél Paraméter 0 <6 év 6 <12 év 12 év n=14 n=14 n=33 Átlag (SD) Átlag (SD) Átlag (SD) Növekményes 0,018 (0,007) 0,020 (0,004) 0,022 (0,004) hasznosulás (NE/ml)/(NE/kg) AUC ((NE*h)/ml) 9,92 (4,11) 11,09 (3,74) 15,26 (5,77) Clearance (ml/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09) t ½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65) V ss (ml/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21) C max (NE/ml) 1,00 (0,58) 1,07 (0,35) 1,226 (0,41) Átlagos tartózkodási idő (h) 9,63 (2,50) 9,91 (2.57) 14,19 (5,08) 5. táblázat: Az alfa-turoktokog egyszeri dózisának kromogén vizsgálattal mért farmakokinetikai paraméterei súlyos A típusú hemofíliában (FVIII 1%) szenvedő betegeknél Paraméter 0 <6 év 6 <12 év 12 év n=14 n=14 n=48 Átlag (SD) Átlag (SD) Átlag (SD) Növekményi hasznosulás 0,022 (0,006) 0,025 (0,006) 0,029 (0,006)

22 (NE/ml)/(NE/kg) AUC ((NE*h)/ml) 12,23 (4,36) 14,37 (3,48) 19,63 (7,73) Clearance (ml/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94) t ½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86) V ss (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24) C max (NE/ml) 1,12 (0,31) 1,25 (0,27) 1,63 (0,50) Átlagos tartózkodási idő (h) 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77) A farmakokinetikai paraméterek a 6 éven aluli és a 6-12 éves gyermekek között összehasonlíthatóak voltak. A gyermekek és a felnőttek között a NovoEight farmakokinetikai paramétereiben néhány eltérést figyeltek meg. Az A típusú hemofíliában szenvedő felnőttek értékeivel összehasonlítva a gyermekeknél észlelt magasabb clearance és rövidebb t 1/2 értékek részben a fiatalabb betegek nyilvánvalóan magasabb plazmatérfogat/ttkg értékének következménye lehet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: nátrium-klorid L-hisztidin szacharóz poliszorbát 80 L-metionin kalcium-klorid-dihidrát nátrium-klorid sósav Oldószer: nátrium-klorid injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan készítmény: 2 év A felhasználhatósági időtartamon belül a készítményt lehet 30 C-os szobahőmérsékleten tárolni, de csak 6 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig. Ha a készítményt már egyszer kivették a hűtőszekrényből, nem szabad újra visszatenni. Kérjük, jegyezze fel a szobahőmérsékleten tárolás kezdetét a készítmény dobozára. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üeget tartsa a dobozában. Feloldás után: Az elkészített oldat a kémiai és fizikai stabilitása 2 C - 8 C-on történő tárolás esetén 24 órán át, 30 C-on 22