Irányzatok a biológiában: IMMUNOLÓGIA

Átírás

1 Irányzatok a biológiában: IMMUNOLÓGIA Dr. Kacskovics Imre tszv. egy. tanár Immunológiai Tanszék ELTE

2 Medicina Kiadó Az Immunológiai Tanszék kutatási témái:

3 Vizsgakérdések: - Mi jellemzi a veleszületett és az adaptív immunválaszt? - Hogyan működik együtt a két immunrendszer a gerincesek esetében? - Mik a humorális és a celluláris immunválasz jellemzői?

4 Az immunrendszer - kétélű kard kórokozók tumor véd immunrendszer Immunhiányos állapotok autoimmunitás allergia árt

5 Szervezetünk immunológiai védelmét két immunrendszer biztosítja: -a veleszületett (öröklött, natív) -a szerzett (adaptív, tanult) Ez a két rendszer egymásra épülve, nagyon szorosan együttműködve tartja fenn az immunhomeosztázist.

6 A veleszületett ( természetes ) immunitás nélkülözhetetlen a magasabbrendű szervezetek védelmében veleszületett immunrendszer nélkül a kórokozók száma adaptív immunrendszer nélkül egészséges egerek Charles A. Janeway Jr. ( ) 1 hét 2 hét a fertőzés időtartama

7 A veleszületett és az adaptív immunrendszer celluláris és humorális elemei Veleszületett immunitás Szerzett immunitás Sejtek - makrofág - dendritikus sejt - granulociták -hízósejt - NK-sejt - B limfociták - T limfociták Oldékony faktorok - komplementrendszer - citokinek - antimikrobiális peptidek - ellenanyag - citokinek

8 Azonnali védelem a veleszületett immunrendszer által veleszületett immunrendszer azonnal működő, pusztító mechanizmusok

9 A veleszületett immunrendszer elemei IFN TNF citokinek IL fagociták makrofágok, granulociták dendritikus sejt természetes ölősejtek NK sejtek Komplement-rendszer Anti-bakteriális peptidek

10 Ősi, veleszületett immun-elemek az anti-mikrobiális peptidek Figure 15-2 belső antibiotikumok - baktériumok, gombák ellen hasonló harmadlagos szerkezet Raphanus sativus Drosophila Homo sapiens Vad retek defenzin Ecetmuslica drozomicin emberi fehérvérsejt defenzin

11 Az adaptív immunrendszer aktiválódása nagyfokú fajlagosság és memória

12 T- és B-limfociták T-sejt alpopulációk limfociták T c V TCR V T h TCR V T reg BCR Y B T c T h T reg Y B Y Y Y Y Y Y sejtpusztító molekulák aktiváló, szabályozó limfokinek gátló, szabályozó limfokinek Y ellenanyagok

13 A veleszületett és az adaptív immunitás jellemzői Veleszületett immunitás Azonnal aktiválódik Korlátozott mértékű fajlagosság Nincs memória Nem vihető át másik egyedbe Evolúciósan ősibb Adaptív immunitás 1-2 hét alatt alakul ki Korlátlan mértékű fajlagosság Memóriát biztosít Átvihető másik egyedbe Gerincesekkel alakult ki Mindkét rendszer rendelkezik a szervezet számára idegen struktúrák -vírusok, baktériumok, gombák etc. - felismerésére képes jelfogó molekulákkal, (receptorokkal) -de ezek a struktúrák jelentősen különböznek egymástól

14 Veleszületett immunitás Adaptív immunitás RNS Felismert struktúra DNS patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái Receptorok Mintázatfelismerő receptorok (PRR) MANNÓZ TLR1 TLR10 mig (BCR) (TCR) Gének A receptorok megjelenése csíravonalban kódolt, öröklődő szekvenciák - limitált specificitás nem-klonális adott sejttípuson ugyanaz a struktúra szomatikus rekombináció, mutáció, finomspecificitás, hatlamas repertoár Y Y Y Y klonális csak T- és B limfocitákon kb variáció

15 Veleszületett immunitás Adaptív immunitás RNS Felismert struktúra DNS patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái Receptorok Mintázatfelismerő receptorok (PRR) MANNÓZ TLR1 TLR10 mig (BCR) (TCR) Gének A receptorok megjelenése csíravonalban kódolt, öröklődő szekvenciák - limitált specificitás nem-klonális adott sejttípuson ugyanaz a struktúra szomatikus rekombináció, mutáció, finomspecificitás, hatalmas repertoár Y Y Y Y klonális csak T- és B limfocitákon kb variáció

16 Veleszületett immunitás Adaptív immunitás RNS Felismert struktúra DNS patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái Receptorok Mintázatfelismerő receptorok (PRR) MANNÓZ TLR1 TLR10 mig (BCR) (TCR) Gének A receptorok megjelenése csíravonalban kódolt, öröklődő szekvenciák - limitált specificitás nem-klonális adott sejttípuson ugyanaz a struktúra szomatikus rekombináció, mutáció, finomspecificitás, hatlamas repertoár Y Y Y Y klonális csak T- és B-limfocitákon kb variáció

17 Orvosi-élettani Nobel-díj A kórokozót felismerő molekulák a Toll-like receptorok (TLR) - felfedezése Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Veleszületett (öröklött) immunitás

18 A TLR-ek virális, bakteriális és parazita eredetű molekuláris mintázatokat ismernek fel - fontos, hogy a gazdaszervezetben ilyen struktúrák nincsenek bakteriális lipopeptidek TLR1, TLR2 bakteriális peptidoglikán, lipoprotein, lipoteikolsav, virális hemagglutinin virális dsrns TLR2 bakteriális LPS, parazita foszfolipid, virális burokfehérje, gazda-hsp TLR4 TLR5 bakteriális flagellin bakteriális lipopeptid, lipoteikolsav TLR2, TLR6 virális ssrns virális és bakteriális CpG DNS sejtmembrán endoszoma citoplazma TLR3 CpG DNS RNS TLR7 TLR8 TLR9

19 A veleszületett immunrendszer sejtmembrán receptorai Mintázatfelismerő receptorok: PRR (Pathogen Recognition Receptors) TLR Toll Like receptors SR Scavenger Receptors MR Mannose Receptor etc.

20 Felismerő és felismert struktúrák adaptív immunválasz mintázat-felismerés a sejt felszínén: PRR: Pathogen Recognition Receptors Fagocita (DC, mf) a felismert molekuláris mintázat a patogén felszínén: PAMP: Pathogen Associated Molecular Pattern baktérium PRR PAMP

21 Orvosi-élettani Nobel-díj 2011 Veleszületett (öröklött) immunitás Dendritikus sejtek dendritikus sejt Ralph M. Steinman

22 Falósejtek antigénbemutató sejtek dendritikus sejt (DC)

23 A bőr dendritikus sejtjeinek hálózata

24 Hogyan zajlik le az immunválasz?

25 Sérülés, kórokozók bejutása A szervezetbe jutó kórokozók sorsa bőr, mukóza Mf DC X X X X X NK MfX X XT T YX YX Antigén bemutató sejtek nyirokcsomó DC T B T T B B B B B T T T YY Y

26 A kórokozók mintázatát felismerő receptorok szerepe az idegen anyag felvételében és bemutatásában, az adaptív immunválasz beindításában baktérium mintázat felismerő receptorok YY Y Y Y ellenanyag -termelő plazmasejt B sejt TLR T limfocita B sejt dendritikus sejt MHC + peptid citotoxikus T-sejt B sejt T limfocita T limfocita T limfocita T limfocita T limfocita

27 A dendritikus sejtek (DC) különböző típusai más-más jellegű immunválaszt indukálnak pl. vírus DC-alpopulációk eltérő TLR repertoár DC DC1 ölősejt vírusok, sejten belül élősködők ellen: citotoxikus reakciók CELLULÁRIS immunválasz pl. extracell. baktérium DC2 ellenanyag Y Y Y Y Y Y Y Y sejten kívül szaporodó mikrobák ellen: ellenanyagtermelés HUMORÁLIS immunválasz

28 Dendritikus sejtekkel a tumorok ellen A kezelt DC-t visszaadják a betegnek a betegből nyert tumorsejtek extraktuma a betegből izolált és in vitro differenciáltatott sejt a DC felveszi az ag-t A DC-k által aktivált citotoxikus sejtek elpusztítják a tumort a DC aktiválja a szervezetben a tumor-specifikus T-sejteket

29 A dendritikus sejtek (DC) különböző típusai más-más jellegű immunválaszt indukálnak DC-alpopulációk eltérő TLR repertoár pl. vírus DC DC1 ölősejt vírusok, sejten belül élősködők ellen: citotoxikus reakciók CELLULÁRIS immunválasz

30 Orvosi-élettani Nobel-díj 1996 Peter C. Doherty Rolf M. Zinkernagel A sejtközvetített immunitás specificitásának felfedezéséért

31 A T sejtek MHC által korlátozott módon ismerik fel az antigéneket MHCrestrikció : Doherty és Zinkernagel (1974.) Nobel díj (1996.) Beltenyésztett egerek, vírussal való fertőzés, csak az azonos törzsből származó egyedek sejtjei pusztítják a vírussal fertőzött sejteket - azonos MHC

32 Az MHC molekulák mintázata ujjlenyomat-szerűen jellemez mindegyőnket (hasonlóság/azonosság: apasági kereset, HLA-tipizálás szerv/szövetátültetés előtt) MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC

33 A kórokozót felvevő antigénbemutató sejt MHC-molekulájának szerkezete meghatározza az immunválasz mértékét kórokozó MHC 1 Antigénbemutató sejt MHC 2 Antigénbemutató sejt MHC 3 Antigénbemutató sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt erős válasz T sejt T sejt T sejt közepes válasz T sejt nincs válasz

34 A dendritikus sejtek (DC) különböző típusai más-más jellegű immunválaszt indukálnak DC-alpopulációk eltérő TLR repertoár DC pl. extracell. baktérium DC2 ellenanyag Y Y Y Y Y Y Y Y sejten kívül szaporodó mikrobák ellen: ellenanyagtermelés HUMORÁLIS immunválasz

35 Ellenanyagok, antitestek, immunglobulinok (Ig)

36 Két Nobel-díj 1908-ban Paul Erlich Az ellenanyagmolekula szerepe - humorális immunitás Ilja Metchnikoff A fagocitózis szerepe sejtes immunitás

37 Az ellenanyag (Ig) molekula általános szerkezete Ig-domén: kb.110 as S-S híd C C C C -S-S- L C C L Ig-család tagjaira jellemző C C H H

38 A nagyfokú fajlagos felismerés alapja: ellenanyag molekula Variábilis szakaszok Könnyűlánc Nehézlánc 10 9

39 A kórokozók, idegen anyagok felismerése Kórokozók az adaptív immunrendszer által Limfocita-klónok

40 A nagyfokú fajlagosság alapja: a nagyméretű receptor-repertoár és a klónszelekció

41 Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciójának eredménye: antigén-specifikus ellenanyag termelődése Y ag B Y BCR ag B m Y repertoár Y Y Y Y ag Yag Y Y B YY ag Y Y ag a kórokozót felismerő ellenanyagok

42 A fiziológiás válasz poliklonális klón 2. klón 3. klón... n. klón

43 Poliklonális és monoklonális ellenanyagok Monoklonális ellenanyag különböző antigének/ kórokozók poliklonális ellenanyag válasz

44 Monoklonális ellenanyagtermelés egyetlen ag-determinánssal reagáló klónokat szelektálunk in vitro - diagnosztikum - terápia - kísérletes munka különböző antigének/ kórokozók YY YYY YY Y

45 Orvosi-élettani Nobel-díj 1984 Georges J.F. Köhler César Milstein A monoklonális ellenanyagtermelés elvének felfedezéséért