Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai 27. előadás DAGANATOK KIALAKULÁSA ÖREGEDÉS ÉS DAGANATOK, EPIDEMIOLÓGIA ÉS

3 DNS károsodás által kiváltott sejtválasz TÁMOP /1/A Külső hatás DNS károsodás Belső hatás p53 Célgének átíródása Sejtciklus leállítása Oxidatív stressz Apoptózis DNS repair Differenciáció Angiogenezis

4 Tumor szupresszor gének Caretakers A védelem első vonala, megakadályozza genomikus onkogén mutációk kialakulását Gatekeepers A védelem második vonala, eltávolítja (apoptózissal) vagy öregedésre bírja az onkogén mutációval rendelkező sejteket

5 Öregedésben érintett molekuláris útvonalak Stressz kultúrában Ember Egér Közös Telomer rövidülés RAS p53 p16 p38 p21 RB ROS Öregedés

6 Sejtválaszok molekuláris szinten SIRT1 p300 CBP Actív FoxO fehérjék P Akt AC FoxO FoxO P JNK Fas L Noxa p27 c-myc Bim TRAIL Magi transzlokáció NF-kB p53 P Sejtplazmabeli elhelyezkedés Mito Gyulladás-gátlás Sejtciklus leállítása Cytc FoxO ubiquitinálás és degradáció Caspase-3 Caspase-1 Daganat gátlás Gátolt apoptózis PS behatás DNS hasítása Gyulladásos útvonal

7 A p53 ambivalens tulajdonságai I. A p53 egy fontos tumor szupresszor gén: Az apoptózis, sejtciklus leállás és öregedés fontos elindítója A sporadikus daganatok 50%-ban közös jellegzetesség, hogy elvész vagy mutált a p53 gén Az összes emberi daganat 80%-ban hibásan működik a p53 jelátvitel Heterozigóta emberi p53 KO (Li-Fraumeni szindróma) esetén magas daganat-kockázat (50% 30 évesen)

8 A p53 ambivalens tulajdonságai II. A p53 mint az öregedést gyorsító tényező A fokozott p53 aktivitás a gyorsított, akár korai öregedés jeleit okozhatja A daganatok megjelenésének gyakorisága csökken éves kor fölött, ekkor már az öregedésre gyakorolt hatás dominál Az IGF-1 és mtor jelátvitel keresztezik egymást, mely magyarázza az öregedésre gyakorolt hatást A p53 dózisnak kifejezett hatása van az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására

9 A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt Onkogén találatok Polycomb csoport fehérjék TSG-k Apoptózis Öregedés Onkogén találatok Differenciáció: Korlátozott növekedés Daganatos őssejtek korlátozott osztódással Differenciáció: Önmegújító potenciál megszerzése Daganatos őssejt Heterogén daganatos őssejtcsoport Polycomb csoport fehérjék

10 A daganatsejtek túlélési mechanizmusai I. TÁMOP /1/A Apoptózis Öregedés MYC Terápia Normál sejtek ARF Bcl-xL Apoptózis hiány Tumor p53 INK4A TP53 mutáció Öregedés hiánya Rezisztencia RAS Öregedés Terápia Apoptózis Normál sejtek INK4A Apoptózis Öregedés hiánya Tumor p53 TP53 mutáció Apoptózis hiánya Rezisztencia Onkogén Terápia Normál sejtek p53 TP53 mutáció Egyéb biztonsági hiány Tumor Rezisztencia

11 A daganatsejtek túlélési mechanizmusai II. TÁMOP /1/A Daganatos sejtcsoport Apoptózis?? Terápia (DNS károsodás) Öregedés indukálása??? Terminális differenciáció Jótékony Immunrendszer aktiválása Osztódás serkentése Káros Túlélés

12 p53 polimorfizmusok rákban és öregedésben 72 kodon, prolin arginin, (evolúciósan késői SNP), fokozott apoptózis hajlam Mdm2 gén, a G allél több szupresszióval és daganattal jár a T allélhoz képest A G/G, Pro/Pro és dohányzás kombinációja esetén >10x a daganat kialakulásának esélye (genetika + környezet) 85 éves kor felett Pro/Pro allél esetében 40% a túlélés, pedig 2,5x a daganatos kockázat

13 Antagonisztikus pleiotrópia: p53 és p16 Az öregedési válasz elnyomja a daganatok kialakulását Az öregedés serkentői egyben onkogének is A daganatokban közös a p53 vagy p16 mutáció Az öregedési válasz elvesztése = tumor Klasszikus trade-off kapcsolat

14 Daganatok kialakulása és telomerek Folyamatos fokozott őssejt osztódás TERT TERC Telomeráz komplex DKC1 Rövid telomerek Genomikus instabilitás Daganat Progenitorokban a sejtciklus leállítása /sejthalál

15 Immortalitás kialakulása telomeráz révén Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Spontán telomer stabilizáció Osztódás Osztódás RB és p53 inaktiváció Öregedés Krízis Immortalizáció Telomer rövidülés Telomer fenntartás

16 Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz I. Az egér telomerek extrém hosszúak Az egér szövetek gyakran expresszálnak telomerázt Az egér sejtek gyakran spontán immortalizálódnak kultúrában A humán telomerek sokkal rövidebbek A legtöbb humán szövetben nincs telomeráz A humán sejtek nem immortalizálódnak kultúrában

17 Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz II. Rágcsáló stratégia: magas éves mortalitás, alacsony daganat-kockázat = hosszú telomerek, aktív telomeráz (ROS miatt) Főemlős stratégia: alacsony éves mortalitás, magasabb daganat-kockázat = rövid telomerek, telomeráz aktivitás hiánya (daganatok miatt)

18 Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I. K4 HMT Transzkripció HAT CO-ACT TF TBP TAF RNA-PII Epigenetikus gátlás DNMT1 MBD HP1 K9 HMT CAF-1 MBD HDAC CO-REP Acetilált hiszton Metilált hiszton Metilált DNS (CpG dinukleotid)

19 Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I. Eukromatin Cdk2 Cyc E p300 P E2F E2F hely Cyc E transzkripció és egyéb növekedést serkentő gének p300/cbp Heterokromatin RB DNMT1? Cyc E és egyéb növekedést serkentő gének stabil repressziója E2F HDAC E2F hely SUV39H1 HP1? Acetilált hiszton Deacetilált hiszton Metilált hiszton

20 Daganatok epidemiológiája világszerte

21 Daganatok statisztikája Évente 13 millió új daganatos megbetegedés, 8 millió haláleset Leggyakoribb daganat-fajták: Tüdőrák Gyomorrák Vastagbél-daganat Májrák Emlőrák A betegek többsége 65 év feletti A boncoltak 1/3-ban pajzsmirigy daganat található