Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám:

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Dr. Balogh Péter és Dr. Engelmann Péter Transzdifferenciáció és regeneratív medicina 13. előadás DAGANAT ŐSSEJTEK

3 Daganat és daganat őssejt teória Onkogén átalakulás Terápia Kiinduló sejt Idő Daganat előtt Daganat-diagnózis Javulás Visszaesés

4 A daganat-őssejt teória története A daganatoknak csak kis része indukál transzplantálható tumort ( ) SCF-U: sokféle vérsejt képzésére alkalmas egyedi hemopoetikus előalakok azonosítása (1960-es évek) TFU: tumor-forming unit egy kolóniából származó daganat sok és sokféle sejtet tartalmazó daganatot indukálhat A legtöbb daganat heterogén összetételű AML egyetlen sejt sokféle daganat-komponens kialakítására képes (1990-es)

5 Szolid szöveti daganat őssejtek Emlőrák Agydaganat Hasnyálmirigy-rák Tüdő-rák Vastagbél-daganat, egyéb. Melanoma: eltérő immunhiányos egerekben más gyakoriságú daganat-őssejt jelenlét igazolható.

6 Szöveti daganat-őssejt markerek Daganat AML Agytumor Emlőrák Prosztata-rák Retinoblasztóma Tüdőrák Vastagbélrák Daganat őssejt-marker CD34+/CD38- CD133+ CD44+/CD24-/Lin- CD44+, CD133+ ABCG2+ SP-C+CCA+ CD133+

7 Daganat-őssejtek kialakulása: sztochasztikus vagy hierarchikus kialakulás és klón-szelekció Szelekciós nyomás Daganat őssejtek

8 Megváltozott fészek a daganatőssejtek számára Normál körülmények között Niche Átmeneti szignál Domináns szignál Niche Önmegújítás Szabályozott osztódás Megfelelő differenciálódás Őssejt Nyugvó Őssejt Lassú sejtosztódás Daganatokban Niche Őssejt Nyugvó Domináns szignál Átmeneti szignál Niche Őssejt Lassú sejtosztódás Szabályozatlan osztódás és károsodott differenciálódás, további genetikai mutációkkal szembeni érzékenység

9 AML fészek jellemzői Károsodott normál HSC fészek funkció A fészek inváziója Citokin (SCF) szekréció Fokozott ön-megújítás Fokozott leukémia őssejt nyugalom Kemoterápia-rezisztencia Normál HSC (LKS +, CD34, CD150 +, CD48 - ) A hagyományos fészek-függés megszűnése és alternatív fészekbe való áthelyeződés Szabályozatlan megtelepedés CXCR4/CXCR12 interakciók VLA-4 fokozott expressziója Szimpatikus idegrendszeri szabályozás Leukemia őssejt (humán CD34 + /CD38 - ; egér lin -, c-kit +, Sca-1 - ) Érett hemopoetikus sejtek (parakrin citokinek) Fokozott citokin válaszkészség Immunfenotípus kialakulása Endoszteális szabályzó elemek (oszteoblaszt, oszteoklaszt, csont matrix, oszteopontin, Ca) Perivaszkuláris regulátor elemek (endotél, CAR, MSC)

10 Daganatok kombinált kezelése Daganat őssejtek és fészkük Daganat őssejtek célzott kezelése DNS ellenőrző kinázok Notch szignálút NFkB szignálút ROS állapot Daganat-őssejt depléciója Tumor visszafejlődése Anti-angiogén BMP-k Vérerek képződésének gátlása Daganat őssejt fennmaradás-gátlás Többi sejt proliferációja leáll Daganat-őssejtek differenciálódása Tumortömeg csökkenése

11 Összefoglalás A daganat őssejtek a diagnózis idején az össztumortömegen belül kis részt képviselnek, melyek a citosztatikus kezelést követően képesek a teljes tumorspektrum kialakítására, alkalmazkodásuk a jelenleg alkalmazott citotoxikus kezelésekhez jelentős akadályt képez a hatékony gyógyításban. A normál őssejt-fészkekhez hasonlóan a daganat őssejtek és fészkük közötti kölcsönhatások alapvetően fontosak a daganat őssejtek túlélésében, és ezért további hatékony terápiás célpontokat jelenthetnek.