Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)

Átírás

1 Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP) A genom ~ 97 %-a két különböző egyedben teljesen azonos ~ 1% különbség: SNP miatt ~2% különbség: kópiaszámbeli eltérés, deléciók miatt millió SNP-t azonosítottak eddig

2 Az SNP megváltozott protein szekvenciát és funkciót eredményezhet SNP: fenotipikus variációk Beta2-adrenerg receptor polimorfizmus Megváltozott DNS kód: változik a fehérje összetétel Változhat a funkció és/vagy a termelődés mennyisége Pl. beta2 adrenerg receptor polimorfizmus és alkoholindukálta flush Tebbutt S J et al. Chest 2007;131:

3 A New Biomarker Toolbox: Laboratóriumi diagnosztikai Shift to Personalized Care lehetőségek Humán Genom Szekvencia (Genomika) Gén Expressziós Profil (Transzkriptomika) Proteom (Proteomika) Metabolom (Metabolomika) Polimorfizmus ~ 12,000,000 RNS microarray ~ 25,000 gén transcript Protein array termékek ~ 100,000 Kis molekulatömegű metabolitok ~ 5000

4 XX. századi paradigma: trial and error Ex juvantibus Csak akkor sikeres, ha vagy innovációhoz, vagy az ellátási szinvonal javulásához vezet. Sikertelen, ha az ellátás standardjává válik.

5 A XX. század második felének orvoslása One compound fits to all A cél a betegség kezelése Bizonyítékokon alapuló orvoslás statisztikai megközelítés, nagy számok törvénye

6 Az új paradigma: személyre szabott orvoslás (összeköti a laborvizsgálatot az orvosi tevékenységgel és a therápiával) Megfigyelés Laborvizsgálat Orvosi tevékenység Kiszámítható válasz Megszakítjuk a trial and error medicina ciklusát

7 Személyre szabott (P4) orvoslás Definíció A beteg genotípusából és fenotípusából származó információkat genetikai laboratóriumi vizsgálatok és hagyományos laboratóriumi vizsgálatok segítségével felhasználjuk arra, hogy: a betegséget alcsoportokra bontsuk (stratifikáció), a gyógyítás módját, eszközét megválasszuk, olyan preventiv intézkedéseket tegyünk, amelyek a megfelelő beteget megfelelő időben érik el

8 A kóros gén hordozásának kimutatása z z normal male z z z z A vizsgálattal azonosítjuk azt, aki: z z normalf emale z z z unaffected carriers affected individual z z z z z z z z Maga tünetmentes, de hordozza a kóros gént Beteg gyermekeken a homozigóta jelleget (mindkét szülő hordozó volt) Hemochromatosis (HFE gén) Cisztás fibrózis (CFTR gén) Újszülöttkori szűrések

9 Gyógyszerre adott válaszkészség laboratóriumi vizsgálata Responder Kezeld ezzel a gyógyszerrel Genetikai teszt GCTAGCTGCA GCTAACTGCA ADR rizikó páciens Változtasd a dózist Használj másik gyógyszert Responder ADR Warfarin vérzés - CYP2C9 and VKORC1 gén Clopidogrel hatástalanság - CYP2C19 gén Statin myopathia - SLCOB1 (rs ) gén Metformin- hatástalanság ATM gén

10 A betegség rizikójának megitélése különböző rizikóval élő egyének Proaktív monitorozás CGTCGATCGGC genetikai laboratóriumi vizsgálat CGTCGCTCGGC Preventív intézkedések a betegség megelőzésére átlagos rizikó fokozott rizikó

11 A daganat genetikus betegség is Normál sejt Normál sejt Normál sejt Pre-malignus sejt Benignus tumor Korai invazív sejt Kései invazív sejt A mutációk halmozódnak A DNS mutációk halmozódnak Van amelyik befolyásolhatatlan sejtszaporulathoz vezet (fehérjék aktivációja, vagy fokozott expessziója) A daganat: gyorsított ütemű evolució A DNS eltérések megértése: célszerű therapia

12 Prognosztikus faktor, prediktív faktor Prognosztikus faktor: a klinikai kimenettel kapcsolatban áll kezeletlen betegben (a betegség természetes lefolyásának prediktora). Prediktív faktor: egy adott beavatkozásra adott válaszkészséggel áll kapcsolatban (pl. ösztrogén receptor pozitivitás emlőrákban)

13 Összefoglalás: megváltozott a betegségekről kialakított koncepciónk Hagyományos felfogás: egyetlen oki tényező fontos Oki tényező Betegség Új felfogás: multifaktoriális, P4 Rizikó Preklinikai progresszió A betegség kezdete A betegség progressziója Irreverzibilis változások Környezet

14 Összefoglalás: a hálózatok szerepe 1 2 Bizonyítható, hogy célzott diagnosztikus vizsgálatokkal jelentősen javítható a gyógyszeres kezelés hatékonysága és ezen keresztül az egészségügyi források célszerű felhasználása. Folyamatosan nő a célzott therápiát biztosító gyógyszerek száma. Minden korábbinál több célzott diagnosztikus vizsgálatra van szükség, lehetőleg összekapcsolva a kezeléssel (CDx). 3 Nemcsak a molekuláris, genetikai és szövettani laboratóriumok feladata lesz, hanem a rutin klinikai laboratóriumok is növekvő mértékben fognak résztvenni ebben a fontos döntéshozatalban.